Рак и наследственность

Что такое «злокачественная опухоль».

Ее главный признак - выход за пределы территории, предназначенной для данной ткани. Если опухоль врастает в подлежащую ткань, то говорят об инвазии (внедрении). Инвазия - первый признак злокачественной опухоли.

Если опухолевые клетки отрываются от основного очага, разносятся лимфой и кровью по организму, оседают в других, отдаленных органах (обычно в лимфатических узлах, печени, легких) и образуют там вторичные, отдаленные очаги опухолевого роста, то говорят о метастазировании, то есть о распространении опухолевого процесса по организму. Особенно опасны микрометастазы, мельчайшие очажки опухолевого роста, которые зачастую нельзя ни увидеть, ни удалить хирургически. Микрометастазы можно настичь только противоопухолевыми препаратами.

Следующий признак злокачественной опухоли - автономность роста, то есть его неконтролируемость со стороны организма. Автономность опухоли проявляется в неограниченности ее роста. Опухоль не чувствует объема той ткани, к которой принадлежит, ее масса ничем не ограничена. Автономность проявляется также в независимости от окружающих тканей. Окружающие ткани останавливают рост соседних тканей, если они выходят за границы своей территории. Злокачественные опухоли не чувствуют этих влияний, по крайней мере в должной степени. Они внедряются на чужие территории (инвазия), и что самое важное - они способны расти в чужом окружении. Причем существенно то, что клетки, оторвавшись от опухоли, могут расти отдельно от нее в чужеродном микроокружении. Способность к метастазированию - это не столько способность к отрыву и распространению, сколько именно к росту на чужих территориях, в чуждом микроокружении. Метастазы - это то, что делает опухоль поистине злокачественной.

Следующим неотъемлемым свойством злокачественной опухоли является бессмертие ее клеток. Нормальные клетки смертны, их жизненный цикл включает запрограммированную смерть - апоптоз. Клетки опухоли не знают предела для размножения ни в организме, ни вне его - они бессмертны.

Очень важным и обязательным признаком злокачественной опухоли является ее моноклональность. Злокачественная опухоль развивается из одной генетически измененной клетки. В этом смысле она представляет собой клон, то есть потомство генетически однородных клеток, возникших из одной клетки. Конечно, в череде генераций в опухоли возникают мутации, которые порождают новые, вторичные клоны, создающие генетическую разнородность внутри опухоли, но это вторичная разнородность. Вначале, опухоль - это клон клеток, возникший из одной трансформированной, то есть превращенной в злокачественную клетки.

Каковы причины возникновения злокачественной опухоли.

Существует много теорий развития рака (наследственная, химическая, вирусная, хромосомная и т.д.), но все они, в сущности, отражают лишь различные стороны единого процесса. На сегодняшний день однозначно известно и доказано, что любая живая клетка содержит в себе протоонкогены (особые полипептидные субстанции), которые при тех или иных условиях переходят в активную форму - онкогены. А вот онкогены уже и выстраивают бластный, злокачественный вариант клетки, который дает начало росту опухоли. Факторов, способствующих переходу протоонкогена в активную форму великое множество. Традиционно среди причин возникновения злокачественных новообразований выделяют канцерогенные вещества, опухолеродные вирусы и облучение.
Существует ли наследственная предрасположенность к развитию злокачественной опухоли?

В настоящее время уже нет сомнений в том, что в основе злокачественных новообразований лежит повреждение генетического аппарата в герминальной (половой) и соматической клетках, делающие эти клетки чувствительными к воздействию канцерогенных факторов внешней среды, способных запустить процесс малигнизации (злокачественного перерождения). В зависимости от того, в какой клетке произошла первоначальная мутация – половой или соматической, рак может быть наследственным или ненаследственным.

Решение проблемы идентификации наследственных вариантов злокачественных новообразований, изучение их генетической неоднородности и выявление лиц, предрасположенных к возникновению этих заболеваний, в настоящее время связано с современной генетикой, призванной интегрировать теоретические и прикладные достижения медицины и биологии, направляя их в конечном итоге на разработку профилактического направления в онкологии. Наследственные формы злокачественных новообразований встречаются практически при всех локализациях опухолей и в среднем составляют 5-15% всех случаев рака. При некоторых неоплазиях (эмбриональные опухоли у детей) доля наследственных вариантов достигает 30-40 %. Наследственная природа рака наиболее изучена при таких злокачественных новообразованиях, как колоректальный рак, рак органов женской репродуктивной системы (рак молочной железы, рак яичников), медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) и др.

Какие существуют критерии для выделения наследственной формы рака?

Еще в 1984 году на основе изучения обширных родословных, включавших подчас более 100 родственников, были предложены критерии для выделения «наследственного» рака, для которого характерны:

• факт семейного накопления;
• «вертикальная» передача заболевания;
• ранний возраст начала заболевания;
• двусторонность или многоочаговость поражения, специфические опухолевые ассоциации.

Факт семейного накопления (3 и более пораженных родственников) и ранний возраст начала заболевания являются кардинальными признаками всех наследственных раков.

Однако более высокий риск заболевания среди членов семьи не всегда является свидетельством того, что оно обусловлено генетическими факторами. Семейное накопление (агрегация) может быть следствием не генетических, а внешнесредовых факторов (характер и особенности питания), физических факторов (загрязнение токсическими веществами, промышленными отходами, радиационный фон, вредные привычки). Поэтому необходимо понимать, что «семейный» рак не всегда означает «наследственный» рак. Проще оценить возможное влияние на развитие злокачественных заболеваний в семье общих внешнесредовых факторов. Для этого проводится анализ частоты заболевания среди кровных родственников семьи, проживающих по каким-то причинам раздельно с детства, а, следовательно, не подвергавшихся влиянию одних и тех же факторов. И наоборот, проводится сравнение частоты заболевания среди кровных родственников и приемных детей и родителей, которые проживают в одинаковых условиях и подвергаются влиянию одних и тех же факторов.

Наследственный рак органов женской репродуктивной системы (рак молочной железы и яичников). Какова тактика ведения?

В настоящее время четко установлено, что 5-18% рака молочной железы (РМЖ) и рака яичников (РЯ) относятся к наследственным вариантам, развитие которых связано с первоначальной мутацией в половых клетках с последующими генетическими событиями в соматических клетках молочных желез и яичников. Таким образом, предрасположенность к раку молочной железы и яичников в таких семьях наследуется.

Значительным достижением в области изучения наследственных форм РМЖ и РЯ явилось открытие генов BRCA1 и BRCA2, мутация в одном из которых дает высокий риск развития РМЖ и РЯ. В настоящее время описано более 300 различных мутаций, локализованных в различных областях данных генов, которые дают очень высокий риск возникновения заболеваний.

Риск развития РМЖ и/или РЯ у женщин-носительниц мутаций гена BRCA1 равен: при РМЖ – 87%, при РЯ - 44-87%. У носительниц мутаций BRCA2 риск развития РЯ значительно ниже и равен 20%, причем наибольший риск развития данного заболевания наблюдается у женщин в возрасте 40-49 лет и в семьях, где накопление РЯ ассоциируется с РМЖ. Получены факты, свидетельствующие о том, что риск развития РЯ у носительниц мутаций генов BRCA значительно повышается при большом количестве беременностей и родов и снижается с увеличением возраста первых родов.

Наследственная форма РМЖ характеризуется локализацией только в области молочной железы и нередко появляется первичной множественностью поражения (наличием нескольких опухолевых очагов). У женщин, у которых был РМЖ, риск развития рака второй молочной железы увеличивается в 5 раз. У больных РМЖ из наследственно отягощенных семей частота двустороннего поражения молочных желез в 3 раза выше. Кроме того, в некоторых семьях с наследственным РМЖ определенные опухоли встречаются несколько чаще, чем можно было бы ожидать – это рак яичников, эндометрия, толстой кишки.

Предполагается, что наследственный фактор может быть причиной развития РЯ и встречается приблизительно у 10% больных данной патологией. Генетические исследования показали, что относительный риск развития РЯ в 2-20 раз выше для женщин с наследственной историей заболевания. Степень риска зависит от числа пораженных РЯ родственников I степени родства. Наиболее часто наследственная форма РЯ сочетается с карциномой молочной железы, реже является проявлением наследственного неполипозного колоректального рака.

В системе профилактики наследственных форм РМЖ и РЯ очень важной задачей является выявление лиц, подверженных высокому генетическому риску развития рака, их динамическое наблюдение и оказание своевременной профилактической помощи. Основная цель наблюдения групп риска – ранняя диагностика заболевания и раннее начало его лечения. Для этого рекомендуют, начиная с 25-35 лет каждые 6-12 месяцев консультации гинеколога и маммолога, маммографию, интравагинальное УЗИ, определение опухолевого маркера СА-125.Тактика ведения и рекомендации при наличии мутаций в генах BRCA зависят от принадлежности женщины к той или иной группе риска.

По данным Д. Маккэя, группа высокого риска – семьи, в которых с высокой долей вероятности определяются мутации генов BRCA1 или BRCA2. Группа умеренного риска - женщины с высоким риском развития рака молочной железы в связи с наличием этой формы злокачественного новообразования у ближайших родственников. Группа низкого риска - женщины, у которых, несмотря на наличие среди родственников случаев заболевания раком молочной железы, риск развития этого заболевания возрос несущественно.

В случае обнаружения мутации у больной раком молочной железы следует пригласить для проведения генетического тестирования ближайших родственников. После определения мутации в семье больной члены семьи по женской линии приглашаются на консультацию к специалисту по генетике рака. На этом собеседовании обсуждаются технические вопросы генетического тестирования. В случае обнаружения мутации у больной раком молочной железы вероятность обнаружения подобной мутации у здоровых членов семьи очень высока.

При обнаружении мутации гена BRCA1 у здорового члена семьи могут быть даны следующие рекомендации: программа скрининга, экспериментальная химиопрофилактика и обсуждаемое сегодня профилактическое оперативное вмешательство. Необходимо обсудить также возможность отсутствия мутации гена BRCA1. Если у здорового члена семьи больной с наличием мутации гена BRCA1 подобная мутация не обнаружена, то риск развития рака молочной железы или рака яичников аналогичен наблюдаемому в данной популяции. Поэтому проведение дополнительных скрининговых мероприятий не имеет смысла.

Таким образом, генетическое тестирование представляет двухступенчатый процесс. На первом этапе идентифицируется мутация гена у больной раком молочной железы, на втором - предлагается прохождение генетического тестирования здоровым членам семьи. Поскольку различные клиники используют различные критерии, очевидна полезность принятия согласованных критериев для отбора кандидатов для проведения генетического тестирования.

Очевидно, что генетическое тестирование будет полезно лишь очень ограниченному числу людей. Ниже определены критерии повышенного (в 3 раза по сравнению с общей популяцией) и умеренного риска возникновения рака молочной железы до достижения ими возраста 50 лет.

Критерии высокого риска развития наследственного рака молочной железы:

1. Семьи с наличием рака молочной железы и/или яичников в анамнезе у 4 и более членов семьи в любом возрасте.

2. Семьи, в которых у 3 близких родственников развился рак молочной железы в возрасте моложе 40 лет.

3. Семьи с наличием рака молочной железы и/или яичников у 3 членов в возрасте до 60 лет.

4. Семьи, в которых отмечены заболевания раком молочной железы и яичников у одного из родственников

Критерии умеренного риска развития наследственного рака молочной железы:

1. У женщины первой степени родства рак молочной железы развился в возрасте моложе 40 лет.

2. У родственницы второй степени родства со стороны отца развился рак молочной железы в возрасте моложе 40 лет.

3. У родственницы первой степени родства – двухсторонний рак молочных желез в возрасте моложе 60 лет.

4. У двух родственниц первой или второй степени рак молочной железы в возрасте моложе 60 лет или рак яичников в любом возрасте.

5. У родственницы первой или второй степени – рак молочной железы и яичников в любом возрасте.

6. У трех родственников первой или второй степени рак молочной железы или яичников в любом возрасте.

7. У мужчины-родственника первой степени – рак молочной железы в любом возрасте.

Рекомендуемые сроки выполнения маммографии:

1. Моложе 30 лет - маммография не показана.

2. В возрасте 30-34 года - маммография не показана за исключением случаев, когда рак молочной железы у одного из членов семьи диагностирован в возрасте моложе 39 лет; в этом случае маммографию следует начинать в возрасте на 5 лет моложе возраста постановки диагноза.

3. В возрасте 35-49 лет - ежегодная маммография.

4. В возрасте 50 лет и старше - каждые 18 месяцев.

Критерии умеренного риска развития наследственного рака яичников:

1. Две родственницы первой степени с наличием рака яичников в анамнезе.

2. Одна родственница первой степени с диагнозом рак яичников и одна родственница первой степени с диагнозом рак молочной железы в возрасте моложе 50 лет.

3. Одна родственница первой степени с диагнозом рак яичников и две родственницы первой и/или второй степени с диагнозом рак молочной железы в возрасте моложе 60 лет.

4. Наличие мутации гена, ответственного за возникновение наследуемого рака яичников.

5. Три родственницы первой и/или второй степени родства с диагнозом рак толстой кишки и один случай рака яичников.

Женщинам в возрасте 25-64 года с умеренным риском возникновения рака яичников рекомендуется ежегодное обследование с выполнением ультразвукового исследования и определения опухолевого маркера СА-125 в крови.

Наследственный рак толстого кишечника.

Cчитается, что 15-20% случаев рака толстой кишки генетически детерминированы, а остальные 75-80% обусловлены факторами внешней среды. Риск развития колоректального рака тесно коррелирует с семейной историей. Родственники первой степени родства больных раком толстой кишки заболевают раком приблизительно на 10 лет раньше. Риск постепенно возрастает в зависимости от числа пораженных членов семьи, тяжести клинической картины (наличия множественных злокачественных заболеваний) и возраста проявления у них неоплазий.

Таблица 1

Наследственный рак толстой кишки включает две достаточно хорошо описанные формы: наследственный неполипозный колоректальный рак и наследственный рак толстой кишки (РТК), развившийся на фоне семейного аденоматозного полипоза. Многие другие семьи, в которых также отмечается семейное накоплении РТК и/или аденом, но нет явного соответствия с наследственными синдромами, объединены в группу семейного колоректального рака.

Наследственный неполипозный колоректальный рак (ННКРР) или синдром Линча I и II типа является наиболее выраженной формой наследственного РТК, на долю которого приходится около 5-10% всех форм колоректального рака. Предполагают, что причиной возникновения ННКРР является мутация одного из генов, локализованных во 2 и 3 хромосомах (hMSH2, hMSH1, hPMS1, hPMS2).

Критерии ННКРР включают:

1) наличие в семье не менее 3-х родственников первой степени родства с морфологически верифицированным диагнозом РТК;

2) последовательное поражение двух поколений;

3) хотя бы у одного из пораженных членов семьи колоректальный рак должен быть выявлен в возрасте моложе 50 лет.

Синдром ННКРР характеризуется ранним развитием опухоли (в среднем в 45 лет), склонностью к поражению правых отделов толстой кишки (> 70% случаев) и развитием множественных злокачественных новообразований (синдром Линча I типа). В некоторых семьях может наблюдаться повышенный риск развития других злокачественных новообразований. К ним относятся рак эндометрия, молочной железы, яичников, желудка, тонкой кишки, верхних отделов мочевыделительного тракта (синдром Линча II типа).

Наследственный колоректальный рак на фоне семейного аденоматоза толстой кишки. Семейный аденоматозный полипоз (САП) толстого кишечника составляет около 1% от всех случаев злокачественных опухолей толстого кишечника. Синдром был описан в 1880 г. Больные САП являются носителями мутации в гене АРС. Для САП характерны множественные аденоматозные полипы кишечника (в некоторых случаях их число измеряется тысячами). Полипы появляются в раннем возрасте (как правило, до 40 лет) и локализуются в области перехода толстого кишечника в прямую кишку. Риск развития злокачественных опухолей у этих больных в 18 раз выше, чем в общей популяции. Если больных не подвергнуть лечению, то злокачественная трансформация аденом неизбежна. Клинический интерес представляет не только число аденом в толстой кишке, их локализация, но и внекишечные проявления (опухоли мягких тканей, костей, рак щитовидной железы, реже встречаются опухоли тонкой кишки, головного мозга, печени). Риск развития этих опухолей значительно ниже, но об этом следует помнить при проведении скрининга родственников больных.

Существует несколько отчетливых синдромов, характеризующихся аденоматозом желудочно-кишечного тракта и появлением опухолей мягких тканей и костей, опухолей мозга.

Синдром Гарднера – наследственное заболевание с классической клинической триадой: аденоматозом толстого кишечника, кожными фибромами и эпидермоидными кистами. Нередко обнаруживаются костные аномалии (остеомы черепа, костно-хрящевые экзостозы), аномальный прикус. Следует отметить, что внекишечные проявления весьма вариабельны и могут развиваться до появления аденоматоза. Вероятность малигнизации аденом при данном синдроме около 100%.

Синдром Турко (возможно вариант синдрома Гарднера) – редкий наследственный синдром, который проявляется сочетанием аденоматоза с опухолями мозга.

Синдром Пейтца-Егерса – характеризуется множественными аденомами, поражающими все отделы желудочно-кишечного тракта. Внекишечные проявления – пигментация слизистой оболочки губ, ротовой полости, а также ладоней, подошв и перианальной области.

Синдром семейного рака (Ли-Фраумени) включает, по меньшей мере, 6 форм опухолей, чем отличается от ранее описанных генетически наследуемых синдромов, характеризующихся определенной органной специфичностью.

В чем заключаются скрининг и своевременное лечение больных с синдромами Линча и САП?

На сегодняшний день основным подходом для организации и функционирования системы генетической профилактики наследственных форм рака толстой кишки является скрининг родственников больных и активная динамическая диспансеризация лиц с высоким риском развития рака.

На первом этапе скрининга используются клинические критерии: семейное накопление колоректального рака и/или аденом толстой кишки, наличие в семье родственников с полинеоплазиями и другими злокачественными новообразованиями (рак эндометрия, яичников, молочной железы). В связи с тем, что при ННКРР  рак толстой кишки и другие злокачественные новообразования возникают в более раннем возрасте (до 40-45 лет), чем аналогичные спорадические опухоли, скрининг в этих семьях следует начинать с 20-ти летнего возраста. Учитывая преимущественное поражение раком при ННКРР правых отделов толстой кишки, методом выбора при скрининге должна быть колоноскопия (эндоскопическое исследование кишечника) 1 раз в 2 года. Больные тестируются на наличие мутации в одном из генов hMSH2 и hMSH1. В случае выявления мутации этих генов у больных аналогичному тестированию подвергаются здоровые родственники с последующим формированием групп риска и активным диспансерным наблюдением за ними.

При синдроме Линча II своевременная диагностика заболевания у женщин предусматривает ежегодное ультразвуковое исследование органов малого таза с диагностическим выскабливанием матки (в связи с высоким риском рака эндометрия) в возрасте с 30 до 65 лет. Для скрининга рака яичников используются возможности ультразвукового исследования органов малого таза, допплеровского анализа кровотока, определение уровня опухолевого маркера антигена СА-125. Этот скрининг на рак яичников также проводится ежегодно для женщин старше с 30 до 65 лет.

Близкие родственники (первой степени) больных САП должны находиться под постоянным врачебным контролем с 10-12-летнего возраста.

 Язвенный колит и болезнь Крона ассоциированы с раком. Есть ли данные о наследственной природе этих воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК)? Этиопатогенез данных ВЗК неясен. Тем не менее, не исключена роль генетических факторов. Многочисленные наблюдения свидетельствуют о семейном характере болезни Крона и язвенного колита. Существуют данные, что для здоровых родственников этих больных характерны функциональные или иммунологические нарушения, в том числе увеличенная проницаемость кишечника, нарушения со стороны иммунной системы.

Несомненно, важное значение имеют факторы окружающей среды и психологические факторы, их влияние на предрасположенных к развитию заболевания.

Медуллярный рак щитовидной железы.

Наследственный медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) является основной составной частью синдромов множественной эндокринной неоплазии IIа типа, которая включает предрасположенность к карциноме щитовидной железы и феохромоцитоме и IIb типа, которая, помимо предрасположенности к раку щитовидной железы и феохромоцитоме, включает многочисленные невромы слизистых. Частота наследственных форм данной патологии составляет 25%, что подтверждено с использованием молекулярно-генетического анализа, включая выявление мутаций в онкогене RET. На основе полученных данных показана возможность проведения профилактического удаления щитовидной железы, которая послужит предупреждению развития рака данной локализации при описанных синдромах.

Какова роль генетических факторов при болезни Ходжкина (БХ) и не ходжкинской лимфоме (НХЛ)? Роль генетических факторов в этиологии БХ и НХЛ до конца не изучена. Известны единичные случаи высокой частоты встречаемости БХ, НХЛ и их комбинации в отдельных семьях.

Описан Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром Пуртилло - это специфический вариант НХЛ, которым болеют мальчики в очень раннем возрасте (ген расположен в Х хромосоме).

Что такое опухолеассоциированные генодерматозы? Каковы виды гено дерматозов? Опухолеассоциированный генодерматоз - это специфическая кожная стигма, ассоциированная со злокачественной опухолью (кожи, мозга, кости или внутренних органов) и наследуемая по законам генетики. Известно, по крайней мере, 50 различных наследственных опухоле-ассоциированных генодерматозов, среди которых:

1. FAMMM синдром характеризуется наличием многочисленных атипических родинок, а также злокачественной меланомы кожи. При некоторых вариантах синдрома также наблюдаются внутриглазная меланома и рак поджелудочной железы.

2. Синдром множественных гамартром (Коудена) включает следующие кожные аномалии: куполообразные или уплощенные папулы, бородавки, точечную кератодерму ладоней, множественные ангиомы и липомы, папулы на деснах и небе, а также "скротальный" язык. У таких больных очень высок риск карциномы молочной железы (включая билатеральную форму заболевания) и папиллярного рака щитовидной железы.

3. Синдром Пейтца-Егерса характеризуется множественными пигментированными образованиями на губах, слизистой полости рта, конъюнктиве, периорбитальной области и пальцах. У больных также наблюдаются множественные полипы кишечника, которые могут иметь признаки аденом. У таких больных есть риск (хоть и небольшой) развития аденокарцином толстого и тонкого кишечника (12-перстной кишки). При данном заболевании

также встречаются опухоли из клеток яичников.

4. Больные с пигментной ксеродермой (ПК) обладают чрезвычайно высокой кожной чувствительностью к солнечному свету. Уже в первые годы жизни на открытых участках кожи у них образуются морщинки; для данного состояния характерны быстрые процессы дегенерации эпителия, приводящие к образованию морщин, телеангиэктазий, кератозов, папиллом и, в некоторых случаях, карцином и меланом. Фотобоязнь, слезотечение и кератит способствуют помутнению роговицы.

Таким образом, на основе молекулярной диагностики в онкологии появилась возможность ставить вопрос о ранней (доклинической) диагностике и профилактике наследственных злокачественных новообразований на основе организации специализированного медико-генетического консультирования, которое состоит из следующих этапов:

1. генетический скрининг (выявление и регистрация семей, отягощенных злокачественными новообразованиями);
2. генетическое консультирование (идентификация генетического диагноза и прогноза заболевания);
3. формирование групп генетического риска (ранняя диагностика и профилактика рака).

Тестирование генов предрасположенности к раку у клинически здоровых родственников больных раком будет иметь огромное значение, так как такой подход полностью изменит тактику медико-генетического консультирования, основная задача которого будет сводиться к выявлению лиц-носителей онкопатологических генов, предрасполагающих к развитию конкретных форм опухолей.