Молекулярно-биологические исследования
На сегодняшний день молекулярно-генетические маркеры рутинно используются в клинической практике на всех этапах оказания онкологической помощи – в профилактике, ранней и дифференциальной диагностике, а также лечении пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями.
Наиболее значимыми представляются два направления клинико-прикладных исследований — диагностика наследственных раковых синдромов и индивидуальный подбор лекарственных препаратов на основе молекулярных характеристик опухоли.
Наследственные опухолевые синдромы
Наследственные опухолевые синдромы – группа заболеваний, проявление которых заключается в передаче из поколения в поколение практически фатальной предрасположенности к тому или иному виду рака. Они составляют незначительную пропорцию от общего числа новообразований (около 1%), хотя для отдельных локализаций (молочная железа, яичник, толстая кишка), их удельный вклад достигает более высоких показателей (5-20%).
Причиной подобных заболеваний является носительство наследуемой «раковой» мутации. Лица, имеющие такое генетическое повреждение, до определенного момента остаются практически здоровыми, однако они обладают фатально увеличенным риском возникновения неоплазм – пенетрантность соответствующих мутаций обычно составляет 85-100%.
Подавляющее большинство известных онкогенов, вовлеченных в патогенез наследственных опухолевых синдромов, составляют т.н. супрессорные гены. Эти генетические элементы в норме осуществляют негативный контроль клеточного деления, регулируют процессы репарации ДНК, запускают механизмы программируемой клеточной гибели и т.д.
Если происходит их инактивация, то соответствующий клон приобретает новые качества (ускоренная пролиферация, иммортализация, патологическое накопление мутаций и т.д.). Подобные события ускоряют приобретение новых критических генетических нарушений – возникает цепная реакция, в конечном счете, приводящая к образованию опухоли.
Виды наследственных опухолевых синдромов
| Синдром | Гены | Основные онкологическиепроявления синдрома |
|---|---|---|
| Наследственный рак молочной железы и/или яичников | BRCA1 BRCA2 | Рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак органов головы и шеи |
| Наследственный ракмолочной железы | CHEK2 NBS BLM | Рак молочной железы |
| Наследственный неполипозный рак толстой кишки (синдром Lynch, HPNCC) | MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 | Рак толстой кишки, рак эндометрия; реже – опухоли желудка, тонкой кишки, яичников, мозга, желче- и мочевыводящих путей |
| Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки | APC | Множественные аденоматозные полипы толстой кишки, опухоли толстой кишки |
| Наследственный диффузный рак желудка | CDH1 | Диффузный рак желудка |
| Наследственный рак щитовидной желез | RET | Медуллярные опухоли щитовидной железы |
| Синдром Li-Fraumeni | TP53 | Опухоли различных типов (саркомы, опухоли молочной железы, опухоли мозга, лейкозы и т.д.) |
| Наследственная меланома | CDKN2A CDK4 | Диспластические невусы и меланома |
| Синдром Von Hippel-Lindau | VHL | Опухоли почек, надпочечников, поджелудочной железы |
| Наследственная ретинобластома | RB1 | Ретинобластомы, остеосаркомы |
| Наследственная опухоль Вилмса | WT1 | Нефробластомы |
Применение новых противоопухолевых препаратов
Применение новых противоопухолевых препаратов, точечно воздействующих на молекулярные механизмы, лежащие в основе возникновения и развития опухоли, требует обязательной идентификации генетических нарушений, определяющих эффективность лекарственной терапии – создание своеобразного молекулярного портрета.
В настоящий момент выявлено большое количество клеточных мишеней, которые называются биомаркерами и используются в клинической практике для предсказания характера течения болезни и выбора оптимального мишень-направленного препарата каждому конкретному пациенту.
Такими биомаркерами являются: онкоген HER-2/neu при раке молочной железы, яичников, легкого; рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, онкоген K-RAS при колоректальном раке, онкоген BRAF у пациентов с меланомой и др.
В онкологическом отделении (генетики) проводится анализ молекулярного профиля опухолей различных локализаций с использованием методов ПЦР в режиме реального времени, секвенирования, фрагментного анализа, флуоресцентной in situ гибридизации (FISH).
- Her-2/neu (рак молочной железы, рак желудка).
- TOP2A (рак молочной железы).
- C-myc (рак легкого).
- EGFR (рак легкого, опухоли головного мозга).
- К-ras, N-ras (рак толстой кишки, рак легкого).
- Braf (меланома кожи).
- C-kit (забрюшинные злокачественные опухоли).
В 2013 и 2014 г. получены Международные сертификаты на проведение KRAS- и NRAS-тестирования методом секвенирования.
Генетический анализатор ABI 3130 («Applied Biosystems», США)
