Трофобластическая болезнь

Они включают в себя пять клиникопатологических типов:

1. полный пузырный занос (ППЗ);
2. частичный пузырный занос (ЧПЗ);
3. инвазивный пузырный занос (ИПЗ);
4. хориокарцинома (ХК);  
5. трофобластическая опухоль плацентарного ложа (ТОПЛ).

Эти опухоли составляют менее 1 % всех злокачественных гинекологических опухолей.

С одной стороны, они имеют опасный высокий злокачественный потенциал для жизни женщин фертильного возраста, с другой, характеризуются высокой излечимостью, если к лечению приступать на ранних стадиях в соответствии с четко установленными правилами.

Эпидемиология

ТОБ чаще всего возникают после разрешившейся беременности, но также могут возникать после внематочной беременности, самопроизвольных и искусственных абортов.

У 20 % женщин трофобластические опухоли проявляют себя в виде ИПЗ или метастатических опухолей.

Заболеваемость ТОБ после спонтанного аборта составляет 1:15000 абортов, после нормально разрешившейся беременности – 1:150000 нормальных родов. Общая заболеваемость ТОБ при всех видах беременности составляет 1:40000.

Патогенез

ППЗ характеризуются трофобластической гиперплазией и атипией. Изменения обнаруживают в парах хромосом 46ХХ или 46ХY. Обе ХХ хромосомы при этом андрогенетические, то есть имеют отцовское происхождение. Это связано с оплодотворением пустой яйцеклетки гаплоидным набором хромосом сперматозоида, который подвергается дублированию. Иногда происходит оплодотворение пустой яйцеклетки двумя сперматозоидами. Материнский ядерный геном в процессе транскрипции теряется, но при этом обнаруживают митохондриальную ДНК. При ЧПЗ обнаруживают вариабельность развития ненормальных ворсинок и фокальную трофобластическую гиперплазию в ассоциации с эмбриональными тканями.

ЧПЗ содержит, как правило, материнские и отцовские хромосомы, и триплоидные наборы, например XXY, что происходит при оплодотворении нормальной яйцеклетки двумя сперматозоидами.

ИПЗ возникает, когда ткань пузырного заноса внедряется в стенку миометрия. Так как своих сосудов трофобластические опухоли не имеют, они обладают протеолитическими свойствами, разрушая материнские сосуды. Это может привести к разрыву матки и развитию тяжелого внутрибрюшного кровотечения. Инвазивный пузырный занос развивается в 15 % у пациенток с полным пузырным заносом и у 5 % женщин с частичным пузырным заносом.

Как правило, ИПЗ локализован маткой и не метастазирует. ХК представляет собой анапластическую трофобластическую ткань, состоящую из цитотрофобластов и синцитиотрофобластов.

ХК может возникать при любой беременности и чаще всего является следствием полного пузырного заноса. Из-за разрушения материнских сосудов хориокарцинома метастазирует гематогенно. Чаще всего метастазы поражают легкие (у 80 % женщин с ХК), в 30 % случаев выявляют метастазы во влагалище. У 10 % пациенток метастазы поражают печень, головной мозг, почки, желудочно-кишечный тракт, селезенку, что представляет собой наибольшую угрозу смерти.

ТОПЛ развивается из промежуточных клеток трофобласта. Микроскопически они не имеют ворсин и характеризуются пролиферацией клеток с овальными ядрами и эозинофильной цитоплазмой. ТОПЛ характеризуется медленным ростом, локальным проникновением в миометрий, нечастым гематогенным и лимфогенным метастазированием. Эндокринологически в отличии от ХК эти опухоли выделяют плацентарного лактогена в большем количестве, чем хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). Для ТОПЛ характерно низкое содержание ХГЧ. В связи с чем их диагностика может быть затруднена.

Показания к лечению

1. После беременности с пузырным заносом

Ранняя диагностика беременности с пузырным заносом c помощью ультразвукового исследования (УЗИ) позволяет диагностировать его на ранних этапах появления.

После эвакуации пузырного заноса диагноз ТОБ устанавливается на основании следующих данных, определенных the International Federation of Gynecologists and Obstetricians (FIGO):

• повышенный уровень ХГЧ в виде плато в течение как минимум трех недель без тенденции к снижению;
• рост ХГЧ на 10 % и более при трех или более измерениях в течение двух недель;
• сохраняющийся в течение 6 месяцев после эвакуации пузырного заноса повышенный уровень ХГЧ;
• гистологический диагноз хориокарцинома.

2. После беременности без пузырного заноса

После нормально протекающей беременности обычно уровень ХГЧ не определяют. Тем не менее, любая женщина репродуктивного возраста, имевшая беременность в анамнезе, с аномальным кровотечением или с выявленными метастазами должна пройти скрининг ХГЧ.

Тщательное клиническое, инструментальное и радиологическое исследования должны быть выполнены для определения стадии заболевания при повышенном уровне ХГЧ. Быстрый рост, широкая диссеминация, высокая склонность к кровотечениям делают эту опухоль объектом неотложной медицинской помощи.

Определение уровня ХГЧ

В норме ХГЧ синтезируют синцитиотрофобласты развивающейся плаценты. В отличие от этого гипергликозилированный ХГЧ синтезируют трофобласты опухоли. Этот гликопротеид состоит из двух субъединиц, О±- субъединицы, общей для гликопротеидов этой группы, и OI- субъединицы, специфичной только для этого гормона.

Уровень и характер изменений OI-ХГЧ имеет важное значение для диагностики и оценки эффективности лечения ТОБ. После эвакуации пузырного заноса OI-ХГЧ исчезает через 8-10 недель. Персистенция уровня ХГЧ свидетельствует о местном или метастатическом распространении болезни.

При мониторинге уровня ХГЧ в сыворотке или моче, можно диагностировать инвазивную болезнь на ранней стадии и своевременно начать лечение. При лечении динамика изменения уровня ХГЧ должна проводиться еженедельно в одной и той же лаборатории.

Изменение содержания ХГЧ во время лечения является ориентиром целесообразности продолжения лечения по используемой схеме или переключения на другую.

Ложный позитивный уровень ХГЧ

Ложное увеличение ХГЧ может происходить из-за наличия гетерофильных антител, которые мешают качественному иммуноанализу. Такие состояния крайне редки, но ложноположительный уровень ХГЧ может ввести в заблуждение при попытке определить нарушения беременности, такие как внематочная или ТОБ.

Неправильное толкование ложноположительного теста могут быть причиной неверной лечебной тактики, включая хирургию и химиотерапию, если основываться только на повышенном уровне ХГЧ.

Следует заподозрить ложноположительный результат ХГЧ в случаях, если клиническая картина не соответствует лабораторным данным, если в анамнезе отсутствует беременность, если пациентки проходят лечение с постоянно низким уровнем ХГЧ, который не реагирует на лечение соответствующим образом.

В редких случаях источником увеличения ХГЧ, особенно у женщин, приближающихся к менопаузе, является гипофиз.
 
При подозрении на ложноположительный уровень ХГЧ необходимо определить содержание этого гормона в моче, так как гетерофильные антитела не проходят через почечный фильтр.

Диагностика и стадирование

1. Диагностика

Как только у пациентки установлены повышенный или повышение уровня ХГЧ, необходимо тщательное лабораторное исследование общего анализа периферической крови, биохимического анализа для оценки функции печени и почек, а также начального значения уровня ХГЧ. Обязателен гинекологический осмотр, который позволяет выявить метастазы во влагалище.

Влагалищные метастазы могут служить причиной обильных кровотечений. Инструментальное исследование должно включать в себя УЗИ тазовых органов для оценки наличия трофобластической ткани в матке, а также распространенности опухоли в тазу.

Обязательным является исследование органов грудной клетки, так как легкие являются местом наиболее частого метастазирования. Легочные метастазы при компьютерной томографии (КТ) могут быть обнаружены у 40% пациенток с отрицательным результатом обычной рентгенографии органов грудной клетки (ОГК).

Тем не менее, КТ ОГК не является обязательной диагностической процедурой, если метастазы в легких выявлены при обычной рентгенографии, и выполнение КТ не изменит лечебную тактику. При отсутствии метастатического поражения легких и влагалища метастазы в печени, мозгу и других органах редки, и визуализацию головного мозга не выполняют, что является ошибкой.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастированием должна быть выполнена всем женщинам с метастазами или морфологически подтвержденным диагнозом хориокарцинома. Однако специально нет необходимости гистологически верифицировать диагноз, так как высока вероятность развития трудно контролируемого кровотечения.

Роль позитронно-эмиссионной компьютерной томографии сводится к обнаружению активных очагов опухоли и подтверждению активности очагов, выявленных другими методами исследования.

2. Стадирование

Классификация FIGO и TM

Для классификации трофобластических опухолей беременности используется классификация FIGO и ТМ.
Клиническая классификация злокачественной трофобластической опухоли беременности по системе TM и стадиям FIGO идентична.

В отличие от других локализаций – N категория (регионарные лимфатические узлы) в классификации данной патологии не применяются. Гистологическое подтверждение не требуется в том случае, если уровень ХГТ аномально повышен.

Следует отражать анамнез заболевания до начала химиотерапии. Специфичность классификации этой опухоли состоит в анализе анатомического распространения опухоли с учетом основных прогностических факторов исхода болезни.

Способами оценки категорий Т и М являются:

• Категории Т - Клиническое обследование, методы визуализации, эндоскопическое обследование, уровень ХГЧ в сыворотке крови и моче;
• Категории М - Клиническое обследование, методы визуализации и оценка уровня ХГТ в сыворотке крови и моче;
• Категории риска - Возраст, исход предшествующей беременности, время от момента диагностики беременности, уровень ХГТ в сыворотке крови/моче до начала лечения, размер наибольшей опухоли, локализация метастазов, количество метастазов, а также учитываются результаты предыдущей неэффективной химиотерапии, чтобы рассчитать прогностический показатель, подразделяющий случаи на категории высокого и низкого риска;
• Т - Первичная опухоль;
• ТХ - Первичная опухоль не может быть оценена;
• Т0 - Первичная опухоль не определяется;
• Т1 - I Опухоль ограничена маткой;
• Т2 - II Опухоль распространяется на другие генитальные структуры: влагалище, яичники, широкую связку матки, маточную трубу путем метастазирования или непосредственного распространения;
• М1а - III Метастазы в легком (их);
• М1b - IV Другие отдаленные метастазы.

Примечание: *стадии I-IV подразделяются на А и В в соответствии с прогностическим показателем.

• М - отдаленные метастазы;
• М0 - нет отдаленных метастазов;
• М1 - отдаленные метастазы;
• М1а - метастазы в легких;
• М1b - метастазы в других органах.

Примечание: метастазы в гениталиях (во влагалище, яичниках, широкой связке матки, маточной трубе) классифицируются как Т2. Любое поражение негенитальных структур, (непосредственная инвазия или метастазы) классифицируется как М.

Лечение

Принципы лечения пузырного заноса заключается в незамедлительном удалении содержимого матки. В случаях нежелания женщины сохранить фертильность может быть выполнена гистерэктомия.

Необходимо тщательное гистологическое исследование удаленного материала.

После удаления пузырного заноса больные должны быть подвергнуты динамическому контролю за уровнем ХГЧ в сыворотке крови. Он осуществляется еженедельно до тех пор, пока его уровень при трех последовательных исследованиях не станет нормальным. Это, как правило, случается в течение 10 недель после эвакуации пузырного заноса.

В последующем контроль содержания ХГЧ в сыворотке крови производится ежемесячно в течение 6 месяцев и затем еще 6 месяцев с двухмесячным интервалом.

Химиотерапия является весьма эффективным методом лечения подавляющего большинства женщин с ТОБ.

Излечение составляет от 100 % при низком риске и до 80-90 % при высоком риске в ряде центров. Не смотря на успешное лечение химиотерапией, нельзя упускать из виду роль других методов, таких как хирургия и лучевая терапия. Считается, что наилучший результат лечения достигается в случаях, когда пациентки лечатся под эгидой мультидисциплинарной команды.

Низкий риск

Метотрексат и дактиномицин в режиме монохимиотерапии наиболее широко используются при опухолях низкого риска.

Схемы монотерапии:

• метотрексат 0,4 мг/кг внутривенно струйно или внутримышечно в течение 5 дней, курсы повторяют каждые 2 недели (начало следующего на 15-й день от начала предыдущего);
• дактиномицин по 12 мкг/кг внутривенно в течение 10-15 мин в течение 5 дней курсы повторяют каждые 2 недели (начало следующего на 15-й день от начала предыдущего);
• дактиномицин 1,25 мг/м2 внутривенно в течение 10-15 мин однократно каждые 2 недели;
• метотрексат 1мг/кг внутривенно или внутримышечно в 1, 3, 5 и 7-й дни;
• кальция фолинат 0,1 мг/кг внутривенно струйно во 2, 4, 6, 8 дни, курсы повторяют каждые 2 недели (начало следующего на 15-й день от начала предыдущего).

Лечение проводят до нормализации уровня ХГЧ плюс три курса химиотерапии на фоне нормального маркера. В случаях резистентности к одному из препаратов оправдана монотерапия вторым – в тех случаях, когда по сумме баллов пациентка остается в группе низкого риска. В остальных случаях переходят на комбинированную химиотерапию.

Высокий риск

При лечении больных группы высокого риска показана комбинированная химиотерапия. В настоящее время схемой выбора является комбинация ЕМА-СО с вероятностью излечения от 70 % до 90 %. Похожая схема EMA-EP, содержащая цисплатин, может быть использована в случаях развития устойчивости к ЕМА-СО.

Схема ЕМА-СО:

• 1-й день: этопозид 100 мг/м2 внутривенно в течение 1 часа, дактиномицин 0,5 мг внутривенно в течение 10-15 минут, метотрексат 100 мг/м2 внутривенно струйно и далее 200 мг/м2 в виде непрерывной инфузии в течение 12 часов;
• 2-й день: этопозид 100 мг/м2 внутривенно в течение 1 часа, дактиномицин 0,5 мг внутривенно в течение 10-15 минут, кальция фолинат 15 мг внутривенно или внутрь каждые 12 часов 4 раза, начиная через 24 часа после начала введения метотрексата;
• 8-й день: винкристин 1 мг/м2 внутривенно струйно,
• циклофосфамид 600 мг/м2 внутривенно в течение 20-30 минут.

Курсы повторяют каждые 2 недели (начало следующего на 15-й день от начала предыдущего).
 
Лечение проводят до нормализации уровня ХГЧ плюс три курса химиотерапии на фоне нормального маркера.

В случаях резистентности опухоли к стандартному лечению первой линии используются цисплатин-содержащие схемы химиотерапии.

В тех случаях, когда имеется массивное поражение легких с соответствующей клинической симптоматикой, может быть целесообразна редукция дозы цитостатиков (иногда до 50 %) во избежание легочно-сердечной декомпенсации.

Схема ЕМА-ЕР:

• этопозид 100 мг/м2 внутривенная инфузия в течение 1 часа в 1-й день;
• цисплатин 80 мг/м2 внутривенная инфузия со скоростью не более 1 мг/мин с пред- и постгидратацией в 1-й день;
• с 8 дня вводятся препараты по схеме ЕМА (исключая введение дактиномицина и этопозида на второй день); 8-й день: этопозид 100 мг/м2 внутривенная инфузия в течение 1 ч, дактиномицин 0,5 мг внутривенно в течение 10-15 мин;
• метотрексат 100 мг/м2 внутривенно струйно и далее 200 мг/м2 в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 12 часов;
• 9-й день: кальция фолинат 15 мг внутривенно струйно или внутрь каждые 12 часов 4 раза, начиная через 24 часа после начала введения метотрексата.

 
Курсы повторяют каждые 2 недели (начало следующего на 15-й день от начала предыдущего).

Схема PVB:

• цисплатин 20 мг/м2 внутривенная инфузия со скоростью не более 1 мг/мин с пред- и постгидратацией в 1-5-й дни или 100 мг/м2 внутривенная инфузия со скоростью не более 1 мг/мин с пред- и постгидратацией в 1 день;
• винбластин 0,2 – 0,3 мг/кг внутривенно струйно в 1-й и 2-й дни;
• блеомицин 30 мг/м2 внутривенно в течение 10 мин 1 раз в неделю (1, 8, 15 дни).

Курсы повторяют каждые 3 недели (начало следующего на 22-й день от начала предыдущего).
 
В ряде случаев локализация метастазов может требовать внесения корректив в стандартную тактику лечения.
Например, метастатическое поражение головного мозга требует повышения дозы метотрексата до
 1000 мг/м2 в схеме ЕМА-СО. Введение метотрексата в столь высокой дозе требует ощелачивания мочи.

В зависимости от размеров и числа метастазов в головном мозгу может быть применена лучевая терапия на весь головной мозг в дозе 40 гр.

При метастатическом поражении печени может быть проведена лучевая терапия на печень в дозе 20 гр. или внутриартериальная химиотерапия.

Следует понимать, что лучевая терапия на головной мозг или печень скорее преследует цель предупреждения угрожающего жизни кровотечения, чем излечения метастатического поражения.

В случаях, если консервативное лечение не привело к регрессии опухоли (в том числе метастазов в легких, печени либо головном мозгу), следует рассматривать возможность хирургического удаления остаточной опухоли. Возможно выполнение эмболизации метастазов в печени. Метастазы в селезенке из-за высокой угрозы кровотечения из селезеночных сосудов являются абсолютным показанием к спленэктомии. Хирургическое лечение в объеме гистерэктомии показано также в случаях кровотечения, которое не удается остановить консервативными методами, а также в случае перфорации матки.

Трофобластическая опухоль плацентарного ложа

Основной метод лечения пациенток с ТОПЛ – хирургический, так как опухоль мало чувствительна к химиотерапии и имеет место глубокое поражение миометрия. Во время операции рекомендуют выполнять тотальную или селективную тазовую лимфаденэктомию, так как для ТОПЛ характерен лимфогенный путь метастазирования.

Возможность беременности после лечения

Пациентки, успешно завершившие химиотерапию, сохраняют нормальную репродуктивную функцию.

По данным литературы сообщено в общей сложности о 2657 беременностях после химиотерапии. Из них у 77 % женщин родились в срок доношенные дети, у 5 % наблюдались преждевременные роды, у 1 % пациенток – мертворождение, у 15 % самопроизвольные выкидыши.

Не смотря на использование потенциально тератогенных препаратов, сообщений о пороках развития после химиотерапии не поступало. Нет разницы в сроках зачатия и вынашивания беременности в зависимости от схемы химиотерапии.

Психосоциальные проблемы

Женщины, у которых развивается ТОБ, могут испытывать значительные нарушения настроения, семейные проблемы, а также беспокойство по поводу будущей беременности. Пациентки могут испытывать клинически значимые уровни беспокойства, усталость, злость, растерянность, сексуальные проблемы, волнение о будущей беременности, о прошлой беременности в течение долгого промежутка времени. Пациентки с метастазами подвергаются риску психических расстройств.

Наблюдение, сроки и объем обследования.

Наблюдение:

• клиническое обследование;
• гинекологическое исследование;
• лабораторное исследование (ХГЧ) ежемесячно в течение первого года, каждые 4 месяца в течение 2 года и далее ежегодно в течение 2 лет.

В течение года после окончания лечения необходима контрацепция (предпочтительнее гормональная).
 
К вопросу о будущей беременности можно вернуться через год после окончания лечения при низком риске и через 2 года при опухолях высокого риска.