Что такое CAR-T-клеточная терапия. Особенности лечения

В последние годы в клинической работе онкологов все шире применяется CAR-T-клеточная терапия. По мнению исследователей, этот метод стал прорывом в лечении лейкозов, лимфом и ряда других злокачественных заболеваний, поскольку подарил ранее неизлечимым людям шанс на жизнь.

Терапия CAR-T-лимфоцитами – что это?

Инфузия CAR-T-лимфоцитов представляет собой способ лечения онкологических больных при помощи своих же иммунных клеток, извлеченных из организма заранее, специальным образом подготовленных и введенных повторно в кровь в качестве лекарства.

Этот вид лечения объединяет в себе сразу три современных метода терапии онкобольных:

• клеточную (пациент получает не химическое вещество, а «живой» препарат в виде «улучшенных» клеток своего же организма);
• иммунную (действующее вещество вводимого «препарата» – модифицированные Т-лимфоциты, которые выполняют функцию иммунной защиты – распознают чужеродные вещества (в данном случае – клетки множественной миеломы, лейкоза или других видов рака) и обезвреживают их);
• генную (используются лимфоциты не в натуральном виде, а измененные определенным образом – прошедшие генетическую модификацию, «обученные» распознавать опухоль и воздействовать на нее).

Что представляют собой химерные антигенные рецепторы (CAR) Т-лимфоцитов?

Т-клетки – это вид лейкоцитов, обязательный компонент крови любого человека. Они выполняют защитную функцию – находят дефектные или чужеродные клетки, связываются с ними, а затем – разрушают. К сожалению, раковые клетки они не считают опасными и не реагируют на них.

Генная инженерия позволяет модифицировать «нормальные» Т-лимфоциты в CAR-T-лимфоциты, которые обладают способностью замечать злокачественные новообразования и направлять иммунную систему организма против них.

CAR – аббревиатура от chimeric antigen receptor, что в переводе означает химерный антигенный рецептор. Это созданный искусственным путем рецептор Т-лимфоцита, посредством которого эта иммунная клетка при взаимодействии с раком распознает его, активируется и разрушает.

Химерный антигенный рецептор должен идеально «подходить» к самому антигену (новообразованию), надежно фиксироваться на нем. Создание такого рецептора на Т-лимфоците и составляет основу проводимой в лаборатории генетической модификации.

Показания к проведению CAR-T-клеточной терапии

Проводится пациентам с В-клеточными неходжкинскими лимфомами.

Этапы лечения

 

CAR-терапия включает 6 последовательно сменяющих друг друга этапов:

1. Лейкаферез – извлечение лейкоцитов из крови больного. В процессе процедуры больной подключен к прибору, который пропускает через себя его венозную кровь, «выбирает» из нее лейкоциты, а прочие компоненты возвращает в кровяное русло. Длится процедура два-четыре часа, в течение которых будет взято как минимум 100 млн. нужных клеток. Затем собранный биоматериал замораживают и отправляют в лабораторию для генной модификации.
2. Создание «правильных» Т-лимфоцитов. Отдельные виды лейкоцитов преобразуют по особой технологии таким образом, что на их поверхности появляется синтетический рецептор, который «умеет» замечать раковые клетки и сигнализировать организму о необходимости их уничтожения. После модификации CAR-T-лимфоциты размножают до необходимого в данном случае количества, замораживают и отправляют в клинику для трансплантации.
3. Подготовка пациента, лимфодеплеция. После предварительного всестороннего обследования пациенту проводят курс химиотерапии, целью которой является не убить опухоль, а минимизировать количество собственных лейкоцитов в крови. Это поможет избежать отторжения новых, трансплантированных в кровяное русло клеток, поспособствует их сохранению и размножению.
4. Инфузия. Готовые к использованию модифицированные Т-лимфоциты вводят больному внутривенно в стационаре (реже – в амбулаторных условиях).
5. Атака CAR-T-клетками опухоли. Попадая в кровеносное русло, измененные лимфоциты разносятся по организму, обнаруживают новообразование, связываются с ним и сигнализируют иммунной системе о необходимости его уничтожения.
6. Наблюдение. Первые две-четыре недели после трансплантации «обученных» Т-лимфоцитов в организм сопряжены с риском развития ряда побочных реакций. Важно при их появлении оказать человеку качественную медицинскую помощь, поэтому желательно, чтобы в течение этого периода он находился в стационаре.

Длительность лечения

От момента взятия лейкоцитов до момента трансплантации «умных» Т-клеток проходит 2 недели. Непосредственно лейкаферез длится два-четыре часа и проводится однократно.

В ожидании введения CAR-T-лимфоцитов пациенты могут получать промежуточную химиотерапию, цель которой – сдерживать рост и распространение образования.

За пять дней до планируемой инфузии концентрата модифицированных лейкоцитов больному проводят лимфодеплецию – химиотерапию, направленную на подавление собственного иммунитета крови. Длительность ее составляет примерно три дня.

Собственно инфузия CAR-T-клеток длится до получаса. Проводят ее однократно.

Две-три недели (в некоторых случаях – до месяца) после трансплантации Т-лимфоцитов пациент находится в стационаре под пристальным наблюдением врача. Это позволяет заметить побочные эффекты или осложнения на ранней стадии и в связи с их появлением откорректировать лечение.

Еще несколько недель после выписки врач рекомендует пациенту внимательно следить за своим самочувствием и при появлении первых признаков побочных эффектов обращаться за медицинской помощью.

Нежелательные реакции

Основные и самые опасные побочные реакции лечения измененными искусственно T-лимфоцитами – синдром цитокинового шторма и нейротоксичность.

В процессе борьбы с опухолью измененные лейкоциты активируют другие клетки иммунитета, стимулируя их выделять большое количество биологически активных веществ – цитокинов. Это сопровождается:

• повышением температуры тела до 38.0°С и выше;
• снижением артериального давления;
• болью в мышцах, суставах, головной болью;
• ознобом;
• выраженной общей слабостью;
• тошнотой, рвотой;
• тахикардией;
• головокружением.

Нейротоксичность (ICANS-синдром) проявляется такими симптомами:

• тремор конечностей и всего тела;
• нарушения речи;
• сонливость;
• спутанность сознания;
• судороги.

Также у лиц, перенесших трансплантацию модифицированных лимфоцитов, велик риск лимфо- и нейтропении, сопряженных с высокой заболеваемостью различными инфекциями.

Чем больше опухоль на момент лечения и доза вводимого концентрата, тем выше риск развития побочных реакций. Их следует ожидать в течение четырех недель после инфузии – именно поэтому весь этот период пациенту необходимо быть под наблюдением врача.

Исследования, подтверждающие эффективность иммунотерапии CAR-лимфоцитами при онкопатологии

Применение CAR-T-клеток – не панацея, не гарантирует стопроцентный положительный результат. Однако оно используется при наиболее агрессивных вариантах новообразований, в случаях, резистентных к иным методам терапии, у больных, которые до открытия CAR-терапии не имели никаких шансов справиться с раком.

Проведенные исследования показали хорошие результаты CAR-терапии – частота достижения ремиссии у лиц, болезнь которых не ответила должным образом на лечение иными способами, выросла в десять раз. Этот метод – шанс на ремиссию для тех, у кого нет альтернативных вариантов победить болезнь. Выживаемость в течение года после инфузии модифицированных Т-лимфоцитов составляет 50-70% [1].

Лечение в ГУ «РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова»

В настоящее время специалистами ГУ «РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова» и ГУ «РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии» разработана и утверждена инструкция на метод лечения пациентов с рефрактерными и рецидивными формами CD19-позитивных лейкозов и лимфом с применением анти-CD19 CAR T-клеток человека. 

Новости ГУ «РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова» по теме «CAR-T клеточная терапия»:

• Белорусские онкологи разрабатывают прорывную CAR-T-терапию для лечения лимфом
• CAR T-клеточная терапия. Как лечат опасные лейкозы и лимфомы?
• В чем суть CAR T-клеточной терапии?

Статистические данные взяты с источников:

1. Georg Hopfinger, Ulrich Jäger, Nina Worel. CAR-T Cell Therapy in Diffuse Large B Cell Lymphoma: Hype and Hope, Hemasphere. 2019 Apr – № 3(2). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6746029/
2. Зухра Хасаншина. Способны ли CAR-T-клетки уничтожить опухоль?  2019 г.
3. Ершов А.В., Демьянов Г.В., Насруллаева Д.А., Радкевич Е.Р., Долгих В.Т., Сидорова Н.В., Валиев Т.Т., Ефимова М.М., Мачнева Е.Б., Киргизов К.И., Киселевский М.В., Манасова З.Ш. Новейшие тенденции в совершенствовании CAR-Т-клеточной терапии: от лейкозов к солидным злокачественным новообразованиям. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2021 г. – № 8(2) – с.84-95.
4. Кувшинов А. Ю., Волошин С. В., Кузяева А. А., Шуваев В. А., Михалева М. А., Мартынкевич И. С., Чечеткин А. В., Бессмельцев С. С. Современные представления о car T-клеточной терапии. Вестник гематологии. 2019 г. – №2.